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异烟肼

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异烟肼
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Hydra、Hyzyd、Isovit及其他
其他名称isonicotinic acid hydrazide、isonicotinyl hydrazine、INH、INAH及INHA
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682401
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药、肌肉注射、静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
血浆蛋白结合率非常低 (0–10%)
药物代谢肝脏;.异烟肼为细胞色素P450中CYP2C19及CYP3A4的抑制剂。
生物半衰期0.5–1.6小时 (快乙酰化者), 2-5小时 (慢乙酰化者)
排泄途径尿液（主要方式）、粪便
识别信息
  • Pyridine-4-carbohydrazide
CAS号54-85-3  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.000.195 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C6H7N3O
摩尔质量137.14 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • C1=CN=CC=C1C(=O)NN
  • InChI=1S/C6H7N3O/c7-9-6(10)5-1-3-8-4-2-5/h1-4H,7H2,(H,9,10) checkY
  • Key:QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N checkY

异烟肼（INN：isoniazid）又称异烟酸酰肼（isonicotinic acid hydrazide，INH），是具有杀菌作用的合成抗生素，对生长繁殖期的分枝杆菌有效，主要治疗肺结核[3]。

此药物的给药途径通常为口服给药，也可由肌肉注射施予[3]。

虽然异烟肼目前作为敏感结核病治疗方案的核心药物，但结核杆菌对本药易产生耐药性，当与其他抗结核药联合应用可使耐药现象延缓出现。例如治疗活动性肺结核时，常合并投用利福平、吡嗪酰胺以及链霉素或乙胺丁醇二者之一[4]；治疗结核潜伏感染时，则可以单独使用异烟肼[3][5]。异烟肼也可用于治疗非结核分枝杆菌（NTM），如鸟型分枝杆菌（英语：Mycobacterium avium-intracellulare infection）、堪萨斯分枝杆菌（英语：Mycobacterium kansasii）和异种分枝杆菌（英语：Mycobacterium xenopi）[3]。

使用异烟肼的常见副作用有血液中肝脏酵素增加（英语：increased blood levels of liver enzymes）以及手脚麻木[3]，可能的严重副作用为肝炎及急性肝衰竭[3]。于怀孕期间使用本品对胎儿的安全性尚属未知[6]，能从母乳进入婴儿体内，但未发现对婴儿发育的不良影响[6]。如要避免本品的副作用，可与吡哆醇（即维生素B6）一起施予[7]。异烟肼的作用机制为借由干扰细菌细胞壁合成，以导致细菌死亡[3]。

异烟肼于1952年问世[8]。已名列世界卫生组织基本药物标准清单中[9]，世界卫生组织认可为非常重要的人类用药[10]，市面上已有本品的学名药流通[3]。

除作为治疗肺结核的药物以外，异烟肼也可用于扑杀流浪狗的投毒，但这种行为也遭到了部分爱狗人士的谴责；也有研究表明，一定浓度的异烟肼可以抑制光呼吸，提高一些农作物的产量。

历史

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在德国化学家F. 拉希格（英语：F. Raschig）开发出合成联胺的方法之后，于布拉格的查理大学（史称布拉格大学）的奥地利化学家汉斯·迈耶和他的博士生约瑟夫·马利（Josef Mally）便着手研究吡啶羧酸的磺胺类药物化合物。他们将异烟肼乙酯与水合联胺进行反应，得到一种化合物，并在经过再结晶纯化后测得其熔点为163°C[11]。虽然他们的研究成果早在1912年就已发表，但其药理特性却在之后数十年都未被深入探讨。

在1940年代，法国医生们发现烟碱酰胺在试管实验中以及感染结核分歧杆菌的豚鼠体内，都展现出一定的抗结核杆菌活性[12][13]。与此同时，在拜耳公司，由德国病理学家G. 多马克（英语：Gerhard Domagk）领导的化学家团队在研究磺胺类药物时，成功开发出硫醋酮（英语：thioacetazone）[14][13][15]。硫醋酮的发现公诸于世后，法国的安德烈·吉拉德（法语：André Girard (chimiste)）于1950年将其改良为毒性较低的烟碱醛硫代半卡巴肼（由烟碱醛和硫代半卡巴肼反应形成） [16]，而H. H. 福克斯（H. H. Fox）也开发出结构相似的异烟碱醛硫代半卡巴肼[17]。不久后，多家实验室均相继发现异烟肼的抗结核活性[13][14]。

异烟肼及其相关药物异丙烟肼，最初被归类为抗忧郁药之一[18]。然而在1961年，由于用药者出现肝毒性的相关报告，其在精神医学上的应用便告中止。但此药物作为治疗结核病的用途仍然持续，主要是其对结核病的显著疗效被认为超过其潜在风险[19]。

性质

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异烟肼为无色结晶或白色结晶性粉末，微苦，性质稳定，易溶于水。

异烟肼中的肼基具有强还原性，在碱性条件中可以和水中都溶解氧还原为过氧化氢，但速率较慢。用金纳米颗粒可以催化这一反应，并和鲁米诺构成发光体系。[20]异烟肼的肼基上存在氨基基团（-NH2），可以发生氨基的一些反应，如和活泼羰基化合物反应，形成席夫碱[21]，和羧酸衍生物或磺酰氯反应，得到酰化异烟肼或磺酰异烟肼[22]。

合成方法

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它可以4-氰基吡啶为原料，经异烟酰胺（英语：Isonicotinamide）与水合肼缩合、熔融脱水制得。[23]

医疗用途

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异烟肼对结核杆菌有强大的抑菌至杀菌作用，也作用于细胞内的杆菌。毒性小，易吸收，穿透性强，用于各种类型的结核病。单用容易产生抗药性，常与对氨基水杨酸盐或链霉素合用。

副作用

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服用异烟肼的个体中，若每日剂量达到每公斤体重6毫克或更高，高达20%的人会发生周边神经病变[24]此外，常见的肠胃道反应有恶心和呕吐[25]，骨髓抑制也会导致再生不良性贫血（红血球生成不足）、血小板减少症（血小板生成不足）以及颗粒性白血球缺乏症（英语：agranulocytosis）（白血球生成不足）[24]。过敏反应也相当普遍，通常表现为斑丘疹和发烧[24]。另有报告指出部分患者可能会出现男性女乳症[26]。

服用异烟肼的个体中，有10%至20%可能出现无症状的血清肝酶升高[27]，但即使持续用药，肝酶浓度通常也会回复正常。然而异烟肼被要求附加黑框警告，警示其可能导致严重甚至致命的肝炎，且发生率与年龄相关：在21至35岁的族群中约为0.3%，而在50岁以上的族群中则超过2%[24][28]。若有恶心、呕吐、腹痛、深色尿液、右上腹疼痛及食欲不振等症状，则可能是肝毒性（英语：hepatotoxicity）发生[24]。值得注意的是非洲裔和西班牙裔女性罹患相关肝毒性的风险较高[24]。研究显示异烟肼引起的肝毒性，有50%会在治疗开始后的两个月内发生[29]。

对于是否应对所有接受异烟肼治疗的患者进行严密肝功能监测，医界存在不同看法。部分专家建议全面监测[30]，而另一些专家则认为仅需针对特定族群进行监测 [27][31][32]。

使用异烟肼可能伴随多种神经精神方面的副作用，包括头痛、注意力不集中、体重增加、记忆力衰退、失眠以及忧郁[33][34]。所有接受此药物治疗的个体及其医疗照护者都应对这些严重的副作用保持警惕，尤其当有自杀意念或行为迹象时，更应特别注意[33][35][36]。

品牌名称

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市面上贩售的品牌有Hydra、Hyzyd、Isovit、Laniazid、Nydrazid、Rimifon和Stanozide[37]。

其他用途

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层析法

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异烟肼在层析分析法中也有一项应用，即用来区分有机化合物分子中不同程度的共轭体系，但此方法不适用于含有酮官能基的化合物[38]。

对其它生物的毒性

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狗

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1995年，河北保定有狗误食异烟肼导致死亡，河北农业大学动物科技学院研究人员在《中国兽医杂志》发表相关研究[39]。2015年，《四川畜牧兽医》发表《异烟肼扑灭流浪犬的可行性研究》，提出实验结果“150毫克/公斤剂量投喂异烟肼，对犬的致死效果最理想，该组犬在食药后30~90分钟内死亡”[40]，且“试验犬服药后对鸡、鸭、兔、羊无明显的攻击性”[41]。2018年8月，有微信公众号发表文章《遛狗要拴绳，异烟肼倒逼中国养狗文明进步》，引发媒体广泛谴责[42][43]，公众号文章也很快被微信官方删除[44]，但随后仍然出现了宠物狗被投毒事件[45]。

参考文献

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参见

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