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亚叶酸

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亚叶酸
Skeletal formula of folinic acid
Ball-and-stick model of the folinic acid molecule
临床资料
读音Leucovorin /ˌljuːkoʊˈvɔːrɪn/
商品名（英语：Drug nomenclature）许多
其他名称citrovorum factor, 5-formyltetrahydrofolate
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608038
核准状况
怀孕分级
  • 澳: A
给药途径静脉注射, 肌肉注射, 口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度依摄入剂量而定
血浆蛋白结合率~15%
生物半衰期6.2小时
排泄途径肾脏
识别信息
  • (2S)-2-{[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8-
    tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino]
    benzoyl]amino}pentanedioic acid
CAS号1492-18-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.000.328 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C20H23N7O7
摩尔质量473.45 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点245 °C（473 °F） decomp
水溶性~0.3[1] mg/mL (20 °C)
  • O=C(O)[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1)NCC3N(/C2=C(/N/C(=N\C2=O)N)NC3)C=O)CCC(=O)O
  • InChI=1S/C20H23N7O7/c21-20-25-16-15(18(32)26-20)27(9-28)12(8-23-16)7-22-11-3-1-10(2-4-11)17(31)24-13(19(33)34)5-6-14(29)30/h1-4,9,12-13,22H,5-8H2,(H,24,31)(H,29,30)(H,33,34)(H4,21,23,25,26,32)/t12?,13-/m0/s1 checkY
  • Key:VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N checkY

亚叶酸（INN:folinic acid）俗称活性叶酸，又名甲酰四氢叶酸 （Leucovorin），是用来减轻氨甲蝶呤和乙胺嘧啶毒性反应的药物[2][3]。在治疗大肠癌时，会同时并用5-氟尿嘧啶。也可用于治疗甲醇中毒和叶酸缺乏症造成的贫血[3] [4]。此药物有口服给药、肌肉注射或静脉注射等不同剂型[3]。

使用后的副作用有睡眠困难、过敏或发烧[2] [3]。一般认为，个体于怀孕期间使用对于胎儿无碍，在哺乳期间使用，对于婴儿无安全顾虑[2]。治疗贫血时，应先排除恶性贫血（如果导致贫血的真正原因是恶性贫血，而仅使用亚叶酸治疗，会延误对根本原因（可能是维生素B12缺乏所致）的诊断和治疗。）[3]。亚叶酸是叶酸的一种形式，不需透过二氢叶酸还原酶活化，就能在体内产生作用[3]。

亚叶酸于1945年首次合成[5]，且已名列世界卫生组织基本药物标准清单之中[6]。

医疗用途

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左旋甲基叶酸（左旋叶酸）。

亚叶酸有口服锭剂，也有经由静脉注射或肌肉注射的制剂。[7]

减轻氨甲蝶呤的副作用

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亚叶酸通常在氨甲蝶呤治疗后给予，作为整体化疗方案的一部分，它可防止骨髓抑制或减轻胃肠道黏膜发炎。但对于已存在的氨甲蝶呤引起的肾毒性（英语：Nephrotoxicity），则无明显疗效。[8]

虽然亚叶酸并非氨甲蝶呤的特效解毒剂，但也可用于治疗急性氨甲蝶呤过量。虽然亚叶酸的用量会根据情况调整，但必须持续给药，直到血液中氨甲蝶呤的浓度降到每升降到5 x 10⁻⁸摩尔以下。[9]

此外，叶酸钙有时也用于减轻氨甲蝶呤在类风湿性关节炎患者身上产生的副作用 - 如恶心、腹痛、肝检测指数异常和口腔溃疡。[10]

其他用途或适应症

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亚叶酸也与化疗药物5-氟尿嘧啶合用于治疗大肠癌。亚叶酸在此的功能是通过抑制胸苷激酶来增强5-氟尿嘧啶的作用。 亚叶酸有时也用于预防因高剂量抗微生物二氢叶酸还原酶抑制剂（英语：dihydrofolate reductase inhibito）（如甲氧苄啶和乙胺嘧啶）而发生的毒性作用，然而其在这些应用中的价值仍有待进一步研究。[11]它可与叶酸拮抗剂如乙胺嘧啶和磺胺嘧啶合用，来治疗弓虫性视网膜炎（英语：retinitis）。

亚叶酸也用于治疗脑叶酸缺乏症，单独使用叶酸无法将脑脊髓液中的左旋甲基叶酸（英语：Levomefolic acid） (5-MTHF) 水平恢复正常。[12]

对于吡哆醇依赖性癫痫（英语：Pyridoxine-dependent epilepsy），如果使用吡哆醇或磷酸吡哆醛未能完全控制癫痫发作时，可使用亚叶酸作为辅助药物。[13]

严禁将亚叶酸透过鞘内注射给药，会有导致严重不良反应，甚至是死亡的风险。[14]此情况的首例发生在一位正在接受鞘内注射氨甲蝶呤以治疗急性淋巴性白血病的11岁男孩身上，而导致严重神经毒性发生。[14]

在癌症患者中，曾出现过罕见的亚叶酸过敏反应的报告。[15]

药物交互作用

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5-氟尿嘧啶： 如果亚叶酸和5-氟尿嘧啶同时给药，亚叶酸钙可能会增加与5-氟尿嘧啶相关的毒性。特别是在年长的患者中，曾出现一些不良反应，包括严重的肠炎、腹泻和脱水。

复方新诺明：合并使用磺胺甲𫫇唑-甲氧苄啶（即复方新诺明）和亚叶酸可能存在药物交互作用。研究显示，亚叶酸可能会降低磺胺甲𫫇唑-甲氧苄啶治疗卡氏肺孢子虫（英语：Pneumocystis jirovecii）导致的肺炎，这种肺炎是艾滋病患者中常见的感染。[16]

作用机转

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亚叶酸是四氢叶酸的5-甲酰衍生物。它很容易转化为其他还原型叶酸衍生物（例如，5,10-亚甲基四氢叶酸、左旋甲基叶酸），因此具有与叶酸相当的维生素活性。由于其转化不需要二氢叶酸还原酶的作用，因此其作为维生素的功能不受氨甲蝶呤等药物对该酶抑制作用的影响。这是以往对亚叶酸疗法的经典观点。然而人们在1980年代发现即使在氨甲蝶呤存在的情况下，亚叶酸钙也能重新激活二氢叶酸还原酶本身。

科学界还不太清楚亚叶酸如何只在正常细胞中恢复某种酶（二氢叶酸还原酶）的活性，但研究认为，癌细胞中氨甲蝶呤和二氢叶酸发生的一种变化（多聚谷氨酸化（英语：Polyglutamylation））可能与这个选择性作用有关。[17]

因此，亚叶酸在二氢叶酸还原酶受到抑制的情况下，仍能促进部分嘌呤/嘧啶的合成，使得一些正常的DNA复制过程得以进行。

亚叶酸具有右旋和左旋同分异构体。左旋亚叶酸（左旋异构体）和外消旋亚叶酸（左右两种异构体的混合物）具有相似的疗效和人体耐受性。[18]左旋亚叶酸于2008年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用作医疗用途。[19]

两位科学家H. E. Sauberlich和C. A. Baumann于1948年发现一种名为Leuconostoc citrovorum的明串球菌属需要某种生长因子才能生长。[20]这个因子因此最初被称为"柠檬酸发酵球菌因子"（citrovorum factor），意指它是促进L. citrovorum菌种生长的物质。当时这种物质的化学结构尚未被了解，但已确认它是叶酸的一种衍生物，并且必须先在肝脏中经过代谢转化，才能被L. citrovorum利用。后来科学家们在培养的肝细胞中利用叶酸，并在适当浓度的抗坏血酸（维生素C）的帮助下成功合成这种柠檬酸发酵球菌因子。而且，如果在这个合成系统中同时加入甲酸钠，会观察到在无细胞上清液中的柠檬酸发酵球菌因子的活性会显著增强。现在已确定这是因为甲酸钠促进5-甲酰衍生物的生成。科学家们正是通过这种大量制备此种因子的方法，最终确定其结构，即左旋亚叶酸（5-甲酰四氢叶酸）。[21]

虽然亚叶酸是叶酸（维生素B9）的一种形式，两者并不相同。不过亚叶酸在体内能发挥与叶酸相同的维生素功能。目前已知只有左旋叶酸及其盐类（2S-结构）才具有生物活性。

药物通常以其钙盐（叶酸钙）或钠盐（叶酸钠）的形式制备，另有甲酰四氢叶酸钙、甲酰四氢叶酸钠的称法。

参考文献

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  1. ^ Safety Data Sheet Folinic Acid (calcium salt) (PDF). [2018-01-25]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 British national formulary : BNF 69 69. British Medical Association. 2015: 576–577. ISBN 9780857111562. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Leucovorin Calcium. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2017-05-10）. 
  4. ^ Munjal YP, Sharm SK. API Textbook of Medicine, Ninth Edition, Two Volume Set. JP Medical Ltd. 2012: 1945. ISBN 9789350250747. （原始内容存档于2017-05-10） （英语）. 
  5. ^ Sneader, Walter. Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. 2005: 235. ISBN 9780471899792. （原始内容存档于2017-05-10） （英语）. 
  6. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ^ McGuire BW, Sia LL, Leese PT, Gutierrez ML, Stokstad EL. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clinical Pharmacy. January 1988, 7 (1): 52–58. PMID 3257913. 
  8. ^ Therapeutic Information Resources Australia (2004). Calcium Folinate (Systemic) in AUSDI: Australian Drug Information for the Health Care Professional. Castle Hill: Therapeutic Information Resources Australia.[页码请求]
  9. ^ Leucovorin (PDF). CCO Formulary. [2014-01-07]. （原始内容 (PDF)存档于2008-10-10）. 
  10. ^ Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. May 2013, 5 (5): CD000951. PMC 7046011 可免费查阅. PMID 23728635. doi:10.1002/14651858.CD000951.pub2. 
  11. ^ Trubiano JA, Grayson ML. Trimethoprim and Trimethoprim–Sulfamethoxazole (Cotrimoxazole). Grayson ML, Cosgrove S, Crowe S, Hope W, McCarthy J, Mills J, Mouton JW, Paterson D (编). Kucers' the Use of Antibiotics 7th. CRC Press. 2017: 1652. ISBN 9781498747967. doi:10.1201/9781498747967. 
  12. ^ Gordon N. Cerebral folate deficiency. Developmental Medicine and Child Neurology. March 2009, 51 (3): 180–182. PMID 19260931. S2CID 7373721. doi:10.1111/j.1469-8749.2008.03185.x. 
  13. ^ Kaminiów K, Pająk M, Pająk R, Paprocka J. Pyridoxine-Dependent Epilepsy and Antiquitin Deficiency Resulting in Neonatal-Onset Refractory Seizures. Brain Sciences. December 2021, 12 (1): 65. PMC 8773593 可免费查阅. PMID 35053812. doi:10.3390/brainsci12010065 可免费查阅. 
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  15. ^ Florit-Sureda M, Conde-Estévez D, Vidal J, Montagut C. Hypersensitivity reaction caused by folinic acid administration: a case report and literature review. Journal of Chemotherapy. December 2016, 28 (6): 500–505. PMID 26042586. S2CID 25420102. doi:10.1179/1973947815Y.0000000048. hdl:10230/27696 可免费查阅. 
  16. ^ Razavi B, Lund B, Allen BL, Schlesinger L. Failure of trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia with concurrent leucovorin use. Infection. January 2002, 30 (1): 41–42. PMID 11876516. S2CID 35513636. doi:10.1007/s15010-001-1172-0. 
  17. ^ Goldman ID, Matherly LH. Biochemical factors in the selectivity of leucovorin rescue: selective inhibition of leucovorin reactivation of dihydrofolate reductase and leucovorin utilization in purine and pyrimidine biosynthesis by methotrexate and dihydrofolate polyglutamates. NCI Monographs. 1987, (5): 17–26. PMID 2448654. 
  18. ^ Kovoor PA, Karim SM, Marshall JL. Is levoleucovorin an alternative to racemic leucovorin? A literature review. Clinical Colorectal Cancer. October 2009, 8 (4): 200–206. PMID 19822510. doi:10.3816/CCC.2009.n.034. 
  19. ^ FDA Approves Levoleucovorin. Drugs.com. 2008-05-07 [2009-06-07]. （原始内容存档于2009-07-02）. 
  20. ^ A New Form of Folic Acid-The Levconostoc Citrovorum Factor. Nutrition Reviews. 2009-04-27, 8 (9): 282–284. PMID 14775946. doi:10.1111/j.1753-4887.1950.tb02478.x （英语）. 
  21. ^ Rabinowitz, J. C., & Pricer Jr, W. E. (1956). Formimino-tetrahydrofolic acid and methenyltetrahydrofolic acid as intermediates in the formation of N10-formyltetrahydrofolic acid. Journal of the American Chemical Society, 78(21), 5702-5704.

外部链接

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