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5-氟尿嘧啶

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5-氟尿嘧啶
临床资料
读音/ˌflʊəroʊˈjʊərəsɪl/[1]
商品名（英语：Drug nomenclature）Adrucil及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682708
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径静脉注射, 外用药物
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度28 - 100%
血浆蛋白结合率8 - 12%
药物代谢胞内及肝脏 (细胞色素P450-介导)
生物半衰期16分钟
排泄途径肾脏
识别信息
  • 5-Fluoro-1H,3H-pyrimidine-2,4-dione
CAS号51-21-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.000.078 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C4H3FN2O2
摩尔质量130.08 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点282—283 °C（540—541 °F）
  • O=C1NC(=O)NC=C1F
  • InChI=1S/C4H3FN2O2/c5-2-1-6-4(9)7-3(2)8/h1H,(H2,6,7,8,9) checkY
  • Key:GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N checkY

5-氟尿嘧啶（INN:Fluorouracil，也可写为5-fluorouracil，或是5-FU)，以Adrucil等品牌名称于市场上销售，是一种细胞毒性化学治疗药物。[3]有两种主要给药方式 - 静脉注射剂型，用于治疗包括大肠癌、食道癌、胃癌、胰脏癌、乳癌和子宫颈癌在内的癌症。[3]而外用乳膏剂型则用于治疗皮肤疾病，如光化性角化病、基底细胞癌和皮肤疣。[4][5]

以注射方式使用5-氟尿嘧啶经常会引起副作用，[3]包含有口腔发炎、食欲不振、血球减少症（英语：Cytopenia）、掉发以及皮肤红肿。[3]若以外用乳膏形式使用，则常见涂抹部位出现不适反应。[4]无论是注射或外用，个体于怀孕期间使用都可能对胎儿造成危害。[3]5-氟尿嘧啶剂既是抗代谢物，也属于嘧啶类似物类药物。[6][7]其确切的作用机制尚未被完全了解，但一般认为它透过抑制胸苷酸合成酶（英语：thymidylate synthase）的活性来阻止DNA的生成而发挥作用。[3]

5-氟尿嘧啶于1956年获得专利，并于1962年进入医疗用途。[8]它已名列世界卫生组织基本药物标准清单之内。[9]它是美国于2022年排名第270位的最常使用处方药，开立的处方笺数量超过90万张。[10][11]

医疗用途

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Male forearm showing oval scabbed skin patch with scales and reddening
5-氟尿嘧啶乳膏局部皮肤治疗的效果 - 于标准30天疗程后的愈合期（第二和第三个月）开始前
Male forearm showing healed skin with a creamy, shiny patch having pigmentation loss
治疗三年多后已愈合的皮肤，呈现些微色素流失。

5-氟尿嘧啶在癌症治疗中有多种给药途径。全身性给药适用于肛门癌、乳癌、大肠癌、食道癌、胃癌、胰脏癌和皮肤癌（特别是头颈癌）。[12]局部涂抹于皮肤则用于治疗光化性角化病、皮肤癌和皮肤鳞状细胞癌。[12]另外，眼药水剂型用于治疗眼表鳞状细胞肿瘤（英语：Conjunctival squamous cell carcinoma）。[13]还有一种特殊的眼内注射用途，是在小梁切除术（英语：Trabeculectomy）后注射以抑制愈合，形成瘢痕，有助于房水流通，以降低眼压。

禁忌症

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5-氟尿嘧啶禁用于身体极度衰弱的患者，以及因放射治疗或化学治疗导致骨髓抑制的患者。[14]同样地，它也禁用于怀孕或是进行母乳哺育期的妇女。[14]

非外用药物使用（即注射给药）的剂型，应避免用于没恶性疾病的患者。[14]

关于5-氟尿嘧啶的禁忌症，欧盟和英国在2020年已将完全缺乏二氢嘧啶去氢酶（英语：dihydropyrimidine dehydrogenase）（DPD）活性的患者列为禁用。[15]相较之下，截至2024年，美国的药品仿单（package insert）并未明确将此列为禁忌，但强调DPD活性不足或缺失的患者使用5-氟尿嘧啶可能会导致严重甚至致命的副作用，且没已知的安全剂量。[16]

值得注意的是，英国已常规进行二氢嘧啶去氢酶基因（DPYD）检测以识别这些高风险患者，[17]而美国尚未普及此做法。[18]

不良反应

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不良反应依发生频率排列如下：[12][14][19][20][21]

全身性使用期间

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常见（发生频率 > 1%）：

不常见（发生频率 0.1–1%）：

罕见（发生频率 < 0.1%）：

5-氟尿嘧啶可能引发严重腹泻，其程度甚至会因而限制使用药物剂量，若与亚叶酸同时使用更会加剧。[12]骨髓抑制方面，中性粒细胞会在治疗开始后9-14天显著降低（嗜中性白血球低下），而血小板减少则在7-17天左右达到高峰（血小板减少症），之后约10天才会逐渐恢复。[25]值得注意的是心脏毒性虽然常见（包括严重心律不整、心室性心搏过速以及因心肌缺血导致的心脏骤停），但仅约有0.55%的患者会出现危及生命的情况。[25]

局部外用使用期间

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常见（发生频率 > 1%）：[12][26]

  • 局部疼痛
  • 搔痒
  • 灼热感
  • 刺痛感
  • 结痂
  • 渗液
  • 皮肤炎
  • 光敏感性

不常见（发生频率 0.1–1%）：

  • 色素沉淀过度或不足
  • 疤痕形成

神经系统损害

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于美国药品仿单中列有警告：注射5-氟尿嘧啶后可能发生急性小脑共济失调，且停药后症状可能持续，包括共济失调、眼球震颤和运动失调|。[27]

潜在过量风险

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5-氟尿嘧啶的治疗剂量窗口非常窄，也就是说，能产生疗效的最低剂量和会引起严重毒性的最高剂量之间的差距很小。此外，不同患者对此药物的吸收、代谢和排泄等药物代谢动力学过程存在显著的个体差异。[28][29][30]这表示即使给予相同的剂量，有些患者可能获得良好的疗效，且毒性反应在可接受范围内，但另一些患者则可能因为药物在体内累积过多而出现无法耐受甚至危及生命的严重毒性反应。[28]因此在使用5-氟尿嘧啶时须非常谨慎。5-氟尿嘧啶的过量和剂量不足都是问题。研究显示多数大肠癌患者的剂量常根据个体体表面积 (BSA) 标准给予，但往往偏低。[31][32][33][34]BSA给药标准让医师难以精确调整个体患者的剂量，导致有时疗效不佳或是有时毒性过大。[31][32]

大量研究已证实患者血液中药物浓度会直接影其疗效和副作用的发生。[35][36]因此，根据患者血浆中药物浓度来调整药物剂量，已被证明能极大提升治疗成功率，同时将不良反应降至最低。[31][37]血药浓度检测有望改善目前常用化疗方案的疗效和安全性。[33][38][39]

尿苷三乙酸盐（英语：Uridine Triacetate）被认为有潜力成为疑似5-氟尿嘧啶过量的解毒剂。[40]

对宠物的风险

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美国食品药物管理局（FDA）强调，必须避免宠物意外接触5-氟尿嘧啶。[41]虽然此药物有时会以仿单标示外使用的方式用于治疗马匹，但对犬只而言，即使少量也可能致命。

根据FDA报告，已发生20起犬只因不慎食入外用5-氟尿嘧啶而致死的案例[。[42]

交互作用

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5-氟尿嘧啶可能会影响华法林的抗凝血效果。[14]与别嘌醇并用会降低5-氟尿嘧啶的疗效，但别嘌醇漱口水可用于缓解5-氟尿嘧啶引起的口腔炎。[43]

药理学

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药物基因学

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二氢嘧啶去氢酶 (DPD) 是一种负责代谢氟嘧啶类药物（包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨和替吉夫（英语：tegafur））的解毒酶。[44]DPD基因 (DPYD) 内的遗传变异可能导致DPD活性降低或缺失，这些变异的杂合子性或纯合子性个体可能出现部分或完全的DPD缺陷。估计0.2%的个体具有完全的DPD缺陷。[44][45]当使用氟嘧啶类药物治疗时，DPD部分或完全缺陷的个体发生严重，甚至是致命药物毒性的风险会显著增加。中毒案例包括骨髓抑制、神经毒性和手足症候群。[44][45]

作用机制

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5-氟尿嘧啶主要通过抑制胸苷酸合成酶 (TS) 而发挥作用，会因而阻断DNA复制所需胸苷单磷酸 (dTMP) 的合成。5-氟尿嘧啶导致dTMP缺乏，使快速分裂的癌细胞因而死亡。[46]亚叶酸提供还原型叶酸盐，稳定5-氟尿嘧啶复合物，增强其细胞毒性。[47]

历史

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5-氟尿嘧啶的发展始于1954年，当时的研究揭示肝癌细胞对尿嘧啶会出现异常吸收。这个发现引起查尔斯·海德尔伯格（英语：Charles Heidelberger）的注意，他是一位对氟化学颇有研究的科学家，此前曾发现氟可阻断重要的酶。受到这个观察和早期研究的启发，海德尔伯格联系于罗氏服务的两位化学家 - 罗伯特·杜辛斯基（Robert Duschinsky）和罗伯特·施尼策（Robert Schnitzer），共同合成5-氟尿嘧啶。[48]海德尔伯格和杜辛斯基很快就发现这种新化合物在小鼠身上展现出惊人的抗肿瘤效果，[49]他们于1957年将此发现公开发表。[50][51]紧接着海德尔伯格与他的同事们在1958年一起首次报告5-氟尿嘧啶在治疗人类癌症方面的潜力，[52]而开启这种重要抗癌药物的临床应用之路。

天然类似物

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科学家于2003年在南海西沙群岛中永兴岛附近采集名为Phakellia（英语：Phakellia）的海绵中发现与5-氟尿嘧啶结构相似的衍生物。由于含氟天然产物非常罕见，这项发现具有重要意义。[53]

互动式途径图

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Template:FluoropyrimidineActivity WP1601

名称

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国际非专有药名 (INN)、美国采用名称 (USAN)、美国药典 (USP) 名称和英国批准名称（英语：British Approved Name） (BAN)中均采"fluorouracil"的名称。"5-fluorouracil"也经常被使用，表明在尿嘧啶环的第5个碳原子上存在一个氟原子。

参考文献

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延伸阅读

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外部链接

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