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阿托品

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阿托品
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Atropen及其他
其他名称Daturin[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682487
核准状况
怀孕分级
  • 澳: A
给药途径口服给药, 静脉注射, 肌肉注射, 直肠给药（英语：Rectal administration）, 眼药水
药物类别抗胆碱剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度25%
药物代谢≥50% 水解成为托品与托品酸（英语：tropic acid）
药效起始时间（英语：Onset of action）约1分钟[5]
生物半衰期2小时
作用时间30 - 60分钟[5]
排泄途径15–50%经由尿液以原型排出
识别信息
  • (RS)-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate
CAS号51-55-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA InfoCard100.000.096 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C17H23NO3
摩尔质量289.38 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CN3[C@H]1CC[C@@H]3C[C@@H](C1)OC(=O)C(CO)c2ccccc2
  • InChI=1S/C17H23NO3/c1-18-13-7-8-14(18)10-15(9-13)21-17(20)16(11-19)12-5-3-2-4-6-12/h2-6,13-16,19H,7-11H2,1H3/t13-,14+,15+,16? checkY
  • Key:RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N checkY

阿托品（INN：atropine）或译阿托平，又称颠茄碱[6][7]、消旋莨菪碱[8]（dl-hyoscyamine[9]），是一种属于抗胆碱剂中的抗毒蕈碱药物，用来治疗神经毒气（战争或恐怖攻击中使用的神经性毒气）或杀虫剂中毒（英语：Pesticide poisoning），也用在某些心跳过缓，与手术时减少唾液分泌[10]。

一般会以静脉注射或肌肉注射方式给药[10]，眼药水剂型用于治疗葡萄膜炎与早期弱视，以及控制近视[11]。

静脉注射剂型的药物，在一分钟内就会生效，并持续半小时到一小时左右[5]。若是治疗中毒，可能需要使用较大的剂量[10]。

阿托品是一种蕈毒碱受器阻断剂（英语：Antimuscarinic），能可逆地阻碍乙酰胆碱与蕈毒碱型乙酰胆碱受体（也称M乙酰胆碱受体）结合，因而可抑制副交感神经[10]。使用后常见的副作用有口干、瞳孔放大、尿潴留、便秘，以及心跳过速[10]，对于患有隅角闭锁性青光眼（英语：Closed-angle glaucoma）的个体通常不建议使用[10]。尚无证据显示孕妇使用阿托品会导致新生儿先天性障碍，但相关研究不足，故使用前应谨慎评估[12]。个体与母乳哺育期间使用对于婴儿可能安全[12]。此药物是一种属于抗胆碱剂中的抗毒蕈碱药，能抑制副交感神经系统而发挥作用[10]。

阿托品存在于数种茄科植物内，如颠茄、曼陀罗、毒茄参[13]和木曼陀罗属[14]。于1833年首次被分离出来[15]。左旋莨菪碱为天然构型，经提取处理后得到的消旋莨菪碱即为阿托品。[16]。阿托品列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中[17]。市面上有其通用名药物贩售[10][18][19]，每毫克的批发价约在0.06到0.44美金之间[20]。

药理作用

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一支安瓿装的阿托品注射液，浓度为每毫升0.5毫克。

阿托品是乙酰胆碱的竞争性抑制物，能与毒蕈碱型乙酰胆碱受体可逆的结合，但无内在活性，特别是能阻断节后胆碱能神经元（英语：cholinergic neuron）支配的效应器细胞上的乙酰胆碱受体，抑制神经兴奋（尤其是副交感神经）。[16]阿托品对于毒蕈碱型乙酰胆碱受体中的M1、M2、M3亚型受器之间的作用几乎没有差别。阿托品对唾液腺、支气管腺体、汗腺的作用最明显；对脏器平滑肌和心脏的作用中等；对分泌胃酸的胃壁细胞的作用最不明显[16]。

眼睛

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瞳孔的括约肌由副交感神经末梢的蕈毒碱受器来刺激活化，阿托品阻断这个过程，使得交感神经活性相对强。其表现为：

  • 瞳孔放大

虹膜括约肌上的毒蕈碱型乙酰胆碱受体被阻断，括约肌松弛。而虹膜括约肌未受前述受体支配，保持原有肌张力，而使得瞳孔放大，失去对光反射[16]。

  • 眼压升高

由于瞳孔放大使得虹膜向四周退缩，压迫前房角（英语：Anterior chamber angle），使得前房角间隙变窄，房水回流障碍，造成房水积聚，眼压升高[16]。

  • 调节麻痹

支配睫状肌的毒蕈碱型乙酰胆碱受体被阻断，睫状肌松弛向四周退缩，使悬韧带（英语：Suspensory ligament）拉伸，晶状体被拉扁，屈光度降低。使得眼睛在看近物时，无法聚焦而模糊不清[16]。

心血管系统

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  • 心脏

心房富含副交感神经纤维，其上的窦房结对于阿托品阻断蕈毒碱受器非常敏感。低剂量的阿托品可阻断副交感神经节后纤维的M1受体，使得部分人群的心率短暂且轻微的减慢。中高剂量的阿托品可阻断窦房结M受体，使迷走神经部分或全部失去对心脏的抑制作用，导致心率加快。心率增加的程度与迷走神经对心脏的控制程度呈负相关，迷走神经对心脏的控制张力越高则心率增加得越显著[16]。

  • 血管与血压

因绝对多数小动脉等阻力血管不受胆碱能神经元支配，所以治疗剂量的阿托品几乎不影响动脉血压。但中毒剂量及少数正常剂量下的患者会出现皮肤血管扩张，面部潮红等现象，其机理尚不明确[16]。

阿托品也曾被用于预防儿童插管期间的心跳过缓。然而这种做法所根据的证据，并未受到支持[21]。

腺体分泌

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小剂量的阿托品可使唾液腺、汗腺、泪腺及呼吸道腺体的分泌显著减少。[16]阿托品虽然未获美国食品药物管理局（FDA）正式核准用于治疗多汗症和预防临终病患的喉头痰鸣，但医师们已将其应用于这些方面（参见仿单标示外使用）[22]。另外对胃酸、胃黏液和胃蛋白酶的分泌量也有一定影响。在婴儿或是儿童身上会造成体温过高。

内脏平滑肌

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阿托品具有松弛内脏平滑肌的作用，特别是当其处于痉挛状态下，效果更为显著。[16]但肠道除了蕈毒碱受器，也受其他种类的受器在支配，故阿托品阻断蕈毒碱受器不能完全使肠道停止活动。可显著的解除胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动幅度和频率。可解除膀胱逼尿肌痉挛。可轻微的解除输尿管、胆管、支气管和子宫平滑肌痉挛。阿托品也对括约肌有一定效果，但不稳定[16]。

中枢神经系统

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治疗量的阿托品对中枢神经系统的作用不明显，随着剂量的不断增加，其作用为先兴奋后抑制。大剂量（1~2毫克）可兴奋延髓呼吸调节中枢（英语：respiratory center）；更大剂量（2~5毫克）可兴奋大脑，出现烦躁不安、多言等现象；中毒剂量（10毫克以上）可出现幻觉、方位感障碍及惊厥等；严重中毒时则出现昏迷[16]。

神经毒剂

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阿托品可作为有机磷酸酯中毒的解毒剂，其作用机制是阻断有机磷酸酯类杀虫剂和神经毒剂（如塔崩 (GA)、沙林 (GB)、梭曼 (GD) 和 VX神经毒剂（VX））所导致的乙酰胆碱在毒蕈碱受体上的过度作用。军队为应对化学武器攻击的风险常备有装填阿托品和肟类药物的自动注射器，以便迅速将药物注入大腿肌肉。对于已出现明显神经毒气中毒症状的患者，应尽可能地使用最大剂量的阿托品。临床上，阿托品通常会与解磷定等肟类药物合并使用。

冷战时期，曾发生企图在自由欧洲电台员工餐厅的盐罐中掺入阿托品，借此毒害员工的事件[23][24]。

药代动力学

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口服吸收迅速，1小时后达到最大血药浓度[16]。生物利用度约80%。半衰期为2小时[16]至2.5小时，分布体积为2~4 升/公斤。阿托品亦可经黏膜吸收，但皮肤吸收差。吸收后广泛分布于全身组织，可透过血脑屏障及胎盘屏障，作用维持3~4小时[16]。肌内注射约80%的药物在12小时内经肾脏排泄，其中1/3为原型药物，其余的为水解产物游离阿托品碱基和与葡萄糖醛酸结合的代谢产物。阿托品通过房水循环排出较慢，故滴眼后，其作用可持续72小时[16]至1周[25]。

临床应用

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阿托品可缓解因副交感神经兴奋而导致的肠痉挛及抑制汗腺、黏液腺分泌、抑制迷走神经，从而加快心率、散大瞳孔及松弛支气管、肠道和其他平滑肌。阿托品的静脉剂型可使用在心动过缓时急救，在有机磷农药与神经毒气中毒时搭配氯解磷定等胆碱酯酶复活剂，在气管插管前减少分泌物。在紧急状况下，阿托品可以经气管内管给予。阿托品的眼科剂型可以散朣并且麻痹睫状肌，在虹彩炎时避免虹膜与晶状体粘连。口服、肌肉注射、静脉注射等方式可在肠易激综合征（irritable bowel disease）、消化性溃疡等肠胃疾病中使用。其他的适应症包含气喘、近视以及手术后散朣。主要的适应症有：

解除平滑肌痉挛

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阿托品广泛适用于各种内脏痉挛导致的绞痛。对胃肠道绞痛效果迅速且明显，对胆绞痛和肾绞痛常须与镇痛药合用。阿托品因具有松弛逼尿肌和增加括约肌张力的作用，所以其还适用于遗尿症，及尿频、尿急。[16]

抑制腺体分泌

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全身麻醉前皮下注射阿托品可减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道引起吸入性肺炎。阿托品还用于治疗盗汗及流涎症。由于胰腺主要受局部刺激影响而非受迷走神经支配，所以阿托品对胰腺的直接作用很小，但由于阿托品可显著的抑制消化道蠕动及胃排空，延迟了酸性的食糜进入十二指肠，使肠促胰液肽释放减少，从而可以应用于急性胰腺炎的治疗。[16]

眼科

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阿托品滴眼可松弛睫状肌和瞳孔括约肌，扩张血管利于炎症消退，防止虹膜与晶状体粘连，用于治疗虹膜睫状体炎。此外，睫状肌和瞳孔括约肌松弛后，可消除神经对晶状体的影响，有利于晶状体屈光度的测定[16]。

阿托品有抗胆碱能作用，其滴眼液能有效减缓儿童近视的发展；但可能会出现调节困难以及结膜乳头或结膜滤泡形成等副作用[26]。所有剂量的阿托品似乎效果相似，但剂量越高副作用越大[27]。因此，最常使用的是0.01%低剂量阿托品，因为其副作用较少，且停药后近视反弹恶化的可能性也较小[28]。

抗休克

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大剂量的阿托品可解除血管痉挛，改善微循环，提高心脏功能，提高细胞的抗逆性，稳定溶酶体和线粒体等细胞器，减少溶酶体酶和休克因子的释放，利于缓解休克症状。主要应用于感染性休克，休克早期效果较好，偶尔也应用于出血性休克。[16]

抗心律失常

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阿托品对解除迷走神经对心脏的抑制作用，可用于治疗迷走神经过度兴奋引起的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，及窦房结功能低下引起的室性异位节律。[16]

解救有机磷中毒

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注射大剂量阿托品是解救有机磷中毒的重要措施。需反复足量使用，对于严重中毒昏迷者，使用的剂量需更大，使之出现瞳孔放大，面部潮红及轻度躁动不安等体征。对于中度和重度中毒者还必须合用胆碱酯酶复活剂。随着胆碱酯酶的活力逐渐恢复，需逐渐降低阿托品的用量，以避免阿托品中毒。[16] 有机磷神经毒剂如沙林，以及氧化乐果，敌百虫的中毒的解毒药。因副作用较大，近些年使用血液灌流联合血液透析以代替传统的阿托品解毒法。

用量：皮下注射, 1-2毫克，每1~2小时1次。静脉注射，重度中毒用2~10毫克，立即用静脉注射。以后1~5毫克静脉注射，每10~30分钟1次。

禁忌症

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不良反应

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常见的副作用有视力模糊、便秘、口干、排尿困难、畏光、心跳过速、皮肤干燥（英语：Xeroderma），老年人容易发生排尿困难、便秘，也易诱发青光眼、中暑[16]。

中毒救治

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以镇静药或抗惊厥药（英语：Anticonvulsants）拮抗阿托品对中枢神经系统的兴奋作用。以毛果芸香碱或毒扁豆碱等胆碱能药（英语：Cholinergic）（拟胆碱药）拮抗其周围神经系统作用[16]。

药物相互作用

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与乙酰胆碱酯酶复活药（将被抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物）合用，有协同效果。

历史

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名为颠茄的植物所结的果实。

西元一世纪时，古罗马时期的希腊医生与药理学家迪奥斯科里德斯就已认识到曼陀罗酒可作为麻醉剂，用于治疗疼痛或失眠，并在外科手术或烧灼术前使用[29]。

埃及天仙子属（另一种茄科植物）富含阿托品的萃取物，在公元前最后一个世纪被克丽奥佩特拉七世用来放大她的瞳孔，希望使她看起来更具魅力。同样地，在文艺复兴时期，女性也使用颠茄浆果的汁液来放大瞳孔，以达到美容目的。

颠茄萃取物的药理学研究始于德国化学家弗里德利布·费迪南德·龙格 (1795–1867年)。随后在1831年，德国药剂师海因里希·F·G·梅因 (Heinrich F. G. Mein，1799-1864年) [30]成功制备出该活性物质的纯结晶形态，并将其命名为阿托品 [31][32]。最终，德国化学家里夏德·维尔施泰特在1889年确定其化学结构，1901年完成阿托品的首次合成[33][34]。

阿尔贝特·拉登堡发现阿托品可由托品碱与托品酸经酯化反应而得，于是开始尝试利用各种羧酸制造不同的托品碱酯，其中以α-羟基苯乙酸生成的后马托品最为著名，因其比阿托品的作用时间短，所以在眼科诊治上有应用价值。另从阿托品的氮原子烷基化所得到的四级铵盐，也是一种抗痉挛药，因具有极性而被血脑屏障隔离，因此不影响中枢神经。

理化性质

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  • 无色结晶或白色晶性粉末，无臭，味苦。
  • 熔点114－116℃，熔融时分解。
  • 极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。
  • 水溶液呈中性。
  • 遇碱性物质（如硼砂）分解。
  • pKb=4.35
  • 毒性:大鼠一次经口LD50=750 毫克/公斤 （Cahen, Tvede）

天然来源

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阿托品是一种天然化合物，存在于许多茄科植物中。主要的植物来源有：颠茄、毛曼陀罗、圣曼陀罗、洋金花和曼陀罗。其他含有阿托品的植物还包括木曼陀罗属（天使的号角）和天仙子属[35]。

合成

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通过托品和托品酸（英语：tropic acid）在盐酸环境中的反应，可得到阿托品。

生物合成

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L-苯丙氨酸是阿托品生物合成的起始原料，它首先经历转氨基作用生成苯丙酮酸，随后被还原为苯乳酸[36]。苯乳酸接着与脱品发生偶联反应，由辅酶 A催化，生成莨菪碱。莨菪碱再通过细胞色素P450介导的自由基重排转化为莨菪胺醛。[36]莨菪胺醛最终被还原为 (-)-莨菪胺，而阿托品则是 (-)-莨菪胺消旋化的产物[36]。

社会与文化

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颠茄之所以拥有 "belladonna" 这个物种名，是因为在意大利语中它意指"美丽的女人"，而反映出早期人们利用颠茄扩大瞳孔以追求美丽的习俗。不仅如此，阿托品这种化学物质的名称，以及颠茄的植物属名，都与希腊神话中负责切断生命线的命运三女神中的阿特罗波斯相关联[29]。

法律地位

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欧洲药品管理局人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use）于2025年3月采纳一项正面意见，建议批准商品名为Ryjunea的上市许可，此药物可减缓3至14岁儿童的近视进展[37]。药物的申请人是Santen Oy公司[37]。

参见

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参考文献

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外部链接

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Template:Muscarinic acetylcholine receptor modulators

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