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阿托品

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阿托品
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Atropen及其他
其他名稱Daturin[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682487
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: A
給藥途徑口服給藥, 靜脈注射, 肌肉注射, 直腸給藥（英語：Rectal administration）, 眼藥水
藥物類別抗膽鹼劑
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度25%
藥物代謝≥50% 水解成為托品與托品酸（英語：tropic acid）
藥效起始時間（英語：Onset of action）約1分鐘[5]
生物半衰期2小時
作用時間30 - 60分鐘[5]
排泄途徑15–50%經由尿液以原型排出
識別資訊
  • (RS)-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate
CAS號51-55-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA InfoCard100.000.096 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C17H23NO3
摩爾質量289.38 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CN3[C@H]1CC[C@@H]3C[C@@H](C1)OC(=O)C(CO)c2ccccc2
  • InChI=1S/C17H23NO3/c1-18-13-7-8-14(18)10-15(9-13)21-17(20)16(11-19)12-5-3-2-4-6-12/h2-6,13-16,19H,7-11H2,1H3/t13-,14+,15+,16? checkY
  • Key:RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N checkY

阿托品（INN：atropine）或譯阿托平，又稱顛茄鹼[6][7]、消旋莨菪鹼[8]（dl-hyoscyamine[9]），是一種屬於抗膽鹼劑中的抗毒蕈鹼藥物，用來治療神經毒氣（戰爭或恐怖攻擊中使用的神經性毒氣）或殺蟲劑中毒（英語：Pesticide poisoning），也用在某些心跳過緩，與手術時減少唾液分泌[10]。

一般會以靜脈注射或肌肉注射方式給藥[10]，眼藥水劑型用於治療葡萄膜炎與早期弱視，以及控制近視[11]。

靜脈注射劑型的藥物，在一分鐘內就會生效，並持續半小時到一小時左右[5]。若是治療中毒，可能需要使用較大的劑量[10]。

阿托品是一種蕈毒鹼受器阻斷劑（英語：Antimuscarinic），能可逆地阻礙乙酰膽鹼與蕈毒鹼型乙酰膽鹼受體（也稱M乙酰膽鹼受體）結合，因而可抑制副交感神經[10]。使用後常見的副作用有口乾、瞳孔放大、尿瀦留、便祕，以及心跳過速[10]，對於患有隅角閉鎖性青光眼（英語：Closed-angle glaucoma）的個體通常不建議使用[10]。尚無證據顯示孕婦使用阿托品會導致新生兒先天性障礙，但相關研究不足，故使用前應謹慎評估[12]。個體與母乳哺育期間使用對於嬰兒可能安全[12]。此藥物是一種屬於抗膽鹼劑中的抗毒蕈鹼藥，能抑制副交感神經系統而發揮作用[10]。

阿托品存在於數種茄科植物內，如顛茄、曼陀羅、毒茄蔘[13]和木曼陀羅屬[14]。於1833年首次被分離出來[15]。左旋莨菪鹼為天然構型，經提取處理後得到的消旋莨菪鹼即為阿托品。[16]。阿托品列名於世界衛生組織基本藥物標準清單之中[17]。市面上有其通用名藥物販售[10][18][19]，每毫克的批發價約在0.06到0.44美金之間[20]。

藥理作用

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一支安瓿裝的阿托品注射液，濃度為每毫升0.5毫克。

阿托品是乙酰膽鹼的競爭性抑制物，能與毒蕈鹼型乙酰膽鹼受體可逆的結合，但無內在活性，特別是能阻斷節後膽鹼能神經元（英語：cholinergic neuron）支配的效應器細胞上的乙酰膽鹼受體，抑制神經興奮（尤其是副交感神經）。[16]阿托品對於毒蕈鹼型乙酰膽鹼受體中的M1、M2、M3亞型受器之間的作用幾乎沒有差別。阿托品對唾液腺、支氣管腺體、汗腺的作用最明顯；對臟器平滑肌和心臟的作用中等；對分泌胃酸的胃壁細胞的作用最不明顯[16]。

眼睛

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瞳孔的括約肌由副交感神經末梢的蕈毒鹼受器來刺激活化，阿托品阻斷這個過程，使得交感神經活性相對強。其表現為：

  • 瞳孔放大

虹膜括約肌上的毒蕈鹼型乙酰膽鹼受體被阻斷，括約肌鬆弛。而虹膜括約肌未受前述受體支配，保持原有肌張力，而使得瞳孔放大，失去對光反射[16]。

  • 眼壓升高

由於瞳孔放大使得虹膜向四周退縮，壓迫前房角（英語：Anterior chamber angle），使得前房角間隙變窄，房水回流障礙，造成房水積聚，眼壓升高[16]。

  • 調節麻痹

支配睫狀肌的毒蕈鹼型乙酰膽鹼受體被阻斷，睫狀肌鬆弛向四周退縮，使懸韌帶（英語：Suspensory ligament）拉伸，晶狀體被拉扁，屈光度降低。使得眼睛在看近物時，無法聚焦而模糊不清[16]。

心血管系統

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  • 心臟

心房富含副交感神經纖維，其上的竇房結對於阿托品阻斷蕈毒鹼受器非常敏感。低劑量的阿托品可阻斷副交感神經節後纖維的M1受體，使得部分人群的心率短暫且輕微的減慢。中高劑量的阿托品可阻斷竇房結M受體，使迷走神經部分或全部失去對心臟的抑制作用，導致心率加快。心率增加的程度與迷走神經對心臟的控制程度呈負相關，迷走神經對心臟的控制張力越高則心率增加得越顯著[16]。

  • 血管與血壓

因絕對多數小動脈等阻力血管不受膽鹼能神經元支配，所以治療劑量的阿托品幾乎不影響動脈血壓。但中毒劑量及少數正常劑量下的患者會出現皮膚血管擴張，面部潮紅等現象，其機理尚不明確[16]。

阿托品也曾被用於預防兒童插管期間的心跳過緩。然而這種做法所根據的證據，並未受到支持[21]。

腺體分泌

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小劑量的阿托品可使唾液腺、汗腺、淚腺及呼吸道腺體的分泌顯著減少。[16]阿托品雖然未獲美國食品藥物管理局（FDA）正式核准用於治療多汗症和預防臨終病患的喉頭痰鳴，但醫師們已將其應用於這些方面（參見仿單標示外使用）[22]。另外對胃酸、胃黏液和胃蛋白酶的分泌量也有一定影響。在嬰兒或是兒童身上會造成體溫過高。

內臟平滑肌

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阿托品具有鬆弛內臟平滑肌的作用，特別是當其處於痙攣狀態下，效果更為顯著。[16]但腸道除了蕈毒鹼受器，也受其他種類的受器在支配，故阿托品阻斷蕈毒鹼受器不能完全使腸道停止活動。可顯著的解除胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動幅度和頻率。可解除膀胱逼尿肌痙攣。可輕微的解除輸尿管、膽管、支氣管和子宮平滑肌痙攣。阿托品也對括約肌有一定效果，但不穩定[16]。

中樞神經系統

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治療量的阿托品對中樞神經系統的作用不明顯，隨着劑量的不斷增加，其作用為先興奮後抑制。大劑量（1~2毫克）可興奮延髓呼吸調節中樞（英語：respiratory center）；更大劑量（2~5毫克）可興奮大腦，出現煩躁不安、多言等現象；中毒劑量（10毫克以上）可出現幻覺、方位感障礙及驚厥等；嚴重中毒時則出現昏迷[16]。

神經毒劑

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阿托品可作為有機磷酸酯中毒的解毒劑，其作用機制是阻斷有機磷酸酯類殺蟲劑和神經毒劑（如塔崩 (GA)、沙林 (GB)、梭曼 (GD) 和 VX神經毒劑（VX））所導致的乙酰膽鹼在毒蕈鹼受體上的過度作用。軍隊為應對化學武器攻擊的風險常備有裝填阿托品和肟類藥物的自動注射器，以便迅速將藥物注入大腿肌肉。對於已出現明顯神經毒氣中毒症狀的患者，應盡可能地使用最大劑量的阿托品。臨床上，阿托品通常會與解磷定等肟類藥物合併使用。

冷戰時期，曾發生企圖在自由歐洲電台員工餐廳的鹽罐中摻入阿托品，藉此毒害員工的事件[23][24]。

藥代動力學

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口服吸收迅速，1小時後達到最大血藥濃度[16]。生物利用度約80%。半衰期為2小時[16]至2.5小時，分佈體積為2~4 公升/公斤。阿托品亦可經黏膜吸收，但皮膚吸收差。吸收後廣泛分布於全身組織，可透過血腦屏障及胎盤屏障，作用維持3~4小時[16]。肌內注射約80%的藥物在12小時內經腎臟排泄，其中1/3為原型藥物，其餘的為水解產物游離阿托品鹼基和與葡萄糖醛酸結合的代謝產物。阿托品通過房水循環排出較慢，故滴眼後，其作用可持續72小時[16]至1周[25]。

臨床應用

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阿托品可緩解因副交感神經興奮而導致的腸痙攣及抑制汗腺、黏液腺分泌、抑制迷走神經，從而加快心率、散大瞳孔及鬆弛支氣管、腸道和其他平滑肌。阿托品的靜脈劑型可使用在心動過緩時急救，在有機磷農藥與神經毒氣中毒時搭配氯解磷定等膽鹼酯酶復活劑，在氣管插管前減少分泌物。在緊急狀況下，阿托品可以經氣管內管給予。阿托品的眼科劑型可以散朣並且麻痺睫狀肌，在虹彩炎時避免虹膜與晶狀體粘連。口服、肌肉注射、靜脈注射等方式可在腸易激綜合症（irritable bowel disease）、消化性潰瘍等腸胃疾病中使用。其他的適應症包含氣喘、近視以及手術後散朣。主要的適應症有：

解除平滑肌痙攣

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阿托品廣泛適用於各種內臟痙攣導致的絞痛。對胃腸道絞痛效果迅速且明顯，對膽絞痛和腎絞痛常須與鎮痛藥合用。阿托品因具有鬆弛逼尿肌和增加括約肌張力的作用，所以其還適用於遺尿症，及尿頻、尿急。[16]

抑制腺體分泌

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全身麻醉前皮下注射阿托品可減少呼吸道腺體分泌，防止分泌物阻塞呼吸道引起吸入性肺炎。阿托品還用於治療盜汗及流涎症。由於胰腺主要受局部刺激影響而非受迷走神經支配，所以阿托品對胰腺的直接作用很小，但由於阿托品可顯著的抑制消化道蠕動及胃排空，延遲了酸性的食糜進入十二指腸，使腸促胰液肽釋放減少，從而可以應用於急性胰腺炎的治療。[16]

眼科

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阿托品滴眼可鬆弛睫狀肌和瞳孔括約肌，擴張血管利於炎症消退，防止虹膜與晶狀體粘連，用於治療虹膜睫狀體炎。此外，睫狀肌和瞳孔括約肌鬆弛後，可消除神經對晶狀體的影響，有利於晶狀體屈光度的測定[16]。

阿托品有抗膽鹼能作用，其滴眼液能有效減緩兒童近視的發展；但可能會出現調節困難以及結膜乳頭或結膜濾泡形成等副作用[26]。所有劑量的阿托品似乎效果相似，但劑量越高副作用越大[27]。因此，最常使用的是0.01%低劑量阿托品，因為其副作用較少，且停藥後近視反彈惡化的可能性也較小[28]。

抗休克

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大劑量的阿托品可解除血管痙攣，改善微循環，提高心臟功能，提高細胞的抗逆性，穩定溶酶體和線粒體等細胞器，減少溶酶體酶和休克因子的釋放，利於緩解休克症狀。主要應用於感染性休克，休克早期效果較好，偶爾也應用於出血性休克。[16]

抗心律失常

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阿托品對解除迷走神經對心臟的抑制作用，可用於治療迷走神經過度興奮引起的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常，及竇房結功能低下引起的室性異位節律。[16]

解救有機磷中毒

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注射大劑量阿托品是解救有機磷中毒的重要措施。需反覆足量使用，對於嚴重中毒昏迷者，使用的劑量需更大，使之出現瞳孔放大，面部潮紅及輕度躁動不安等體徵。對於中度和重度中毒者還必須合用膽鹼酯酶復活劑。隨着膽鹼酯酶的活力逐漸恢復，需逐漸降低阿托品的用量，以避免阿托品中毒。[16] 有機磷神經毒劑如沙林，以及氧化樂果，敵百蟲的中毒的解毒藥。因副作用較大，近些年使用血液灌流聯合血液透析以代替傳統的阿托品解毒法。

用量：皮下注射, 1-2毫克，每1~2小時1次。靜脈注射，重度中毒用2~10毫克，立即用靜脈注射。以後1~5毫克靜脈注射，每10~30分鐘1次。

禁忌症

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不良反應

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常見的副作用有視力模糊、便秘、口乾、排尿困難、畏光、心跳過速、皮膚乾燥（英語：Xeroderma），老年人容易發生排尿困難、便秘，也易誘發青光眼、中暑[16]。

中毒救治

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以鎮靜藥或抗驚厥藥（英語：Anticonvulsants）拮抗阿托品對中樞神經系統的興奮作用。以毛果芸香鹼或毒扁豆鹼等膽鹼能藥（英語：Cholinergic）（擬膽鹼藥）拮抗其周圍神經系統作用[16]。

藥物相互作用

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與乙酰膽鹼酯酶復活藥（將被抑制的乙酰膽鹼酯酶恢復活性的藥物）合用，有協同效果。

歷史

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名為顛茄的植物所結的果實。

西元一世紀時，古羅馬時期的希臘醫生與藥理學家迪奧斯科里德斯就已認識到曼陀羅酒可作為麻醉劑，用於治療疼痛或失眠，並在外科手術或燒灼術前使用[29]。

埃及天仙子屬（另一種茄科植物）富含阿托品的萃取物，在西元前最後一個世紀被克麗奧佩特拉七世用來放大她的瞳孔，希望使她看起來更具魅力。同樣地，在文藝復興時期，女性也使用顛茄漿果的汁液來放大瞳孔，以達到美容目的。

顛茄萃取物的藥理學研究始於德國化學家弗里德利布·費迪南德·龍格 (1795–1867年)。隨後在1831年，德國藥劑師海因里希·F·G·梅因 (Heinrich F. G. Mein，1799-1864年) [30]成功製備出該活性物質的純結晶形態，並將其命名為阿托品 [31][32]。最終，德國化學家里夏德·維爾施泰特在1889年確定其化學結構，1901年完成阿托品的首次合成[33][34]。

阿爾貝特·拉登堡發現阿托品可由托品鹼與托品酸經酯化反應而得，於是開始嘗試利用各種羧酸製造不同的托品鹼酯，其中以α-羥基苯乙酸生成的後馬托品最為著名，因其比阿托品的作用時間短，所以在眼科診治上有應用價值。另從阿托品的氮原子烷基化所得到的四級銨鹽，也是一種抗痙攣藥，因具有極性而被血腦屏障隔離，因此不影響中樞神經。

理化性質

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  • 無色結晶或白色晶性粉末，無臭，味苦。
  • 熔點114－116℃，熔融時分解。
  • 極易溶於水，易溶於乙醇，不溶於乙醚或氯仿。
  • 水溶液呈中性。
  • 遇鹼性物質（如硼砂）分解。
  • pKb=4.35
  • 毒性:大鼠一次經口LD50=750 毫克/公斤 （Cahen, Tvede）

天然來源

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阿托品是一種天然化合物，存在於許多茄科植物中。主要的植物來源有：顛茄、毛曼陀羅、聖曼陀羅、洋金花和曼陀羅。其他含有阿托品的植物還包括木曼陀羅屬（天使的號角）和天仙子屬[35]。

合成

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通過托品和托品酸（英語：tropic acid）在鹽酸環境中的反應，可得到阿托品。

生物合成

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L-苯丙氨酸是阿托品生物合成的起始原料，它首先經歷轉氨基作用生成苯丙酮酸，隨後被還原為苯乳酸[36]。苯乳酸接着與脫品發生偶聯反應，由輔酶 A催化，生成莨菪鹼。莨菪鹼再通過細胞色素P450介導的自由基重排轉化為莨菪胺醛。[36]莨菪胺醛最終被還原為 (-)-莨菪胺，而阿托品則是 (-)-莨菪胺消旋化的產物[36]。

社會與文化

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顛茄之所以擁有 "belladonna" 這個物種名，是因為在意大利語中它意指"美麗的女人"，而反映出早期人們利用顛茄擴大瞳孔以追求美麗的習俗。不僅如此，阿托品這種化學物質的名稱，以及顛茄的植物屬名，都與希臘神話中負責切斷生命線的命運三女神中的阿特羅波斯相關聯[29]。

法律地位

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歐洲藥品管理局人用藥品委員會（英語：Committee for Medicinal Products for Human Use）於2025年3月採納一項正面意見，建議批准商品名為Ryjunea的上市許可，此藥物可減緩3至14歲兒童的近視進展[37]。藥物的申請人是Santen Oy公司[37]。

參見

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參考文獻

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外部連結

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